2021年3月15日，中山大学陈帅团队在Advanced Science（IF=16） 在线发表题为”Dual Inhibition of DKC1 and MEK1/2 Synergistically Restrains the Growth of Colorectal Cancer Cells“的研究论文，该研究通过全基因组shRNA筛选，确定Dyskerin假尿苷合酶1（DKC1）是促进结肠直肠癌细胞增殖的以前未知的关键调节剂。 DKC1的强制表达，而不是它的催化失活的突变体D125A，在体外和体内促进细胞生长。DKC1敲低或其抑制剂pyrazofurin减弱细胞增殖。
蛋白质组学，免疫沉淀RNA（RIP）-SEQ和RNA衰变分析表明，DKC1结合并稳定几个核糖体蛋白（RPs），包括RPL10A，RPL22L1，RPL34和RPS3的mRNA的表达。DKC1耗竭显著加速了这些RP的mRNA衰减，从而介导了DKC1的致癌功能。有趣的是，这些DKC1监管的RP上也与HRAS相互作用，抑制RAS / RAF / MEK / ERK信号通路。在体外和体内pyrazofurin和trametinib组合协同抑制结直肠癌细胞的生长。此外，与邻近的正常组织相比，DKC1在结直肠癌组织中显著上调。结直肠癌患者具有较高的DKC1表达与一贯较差的总生存期和无进展生存期的结果。总之，这些数据表明，DKC1是结直肠癌的重要基因和候选治疗靶标。
结直肠癌（CRC）是第三大最常被诊断的癌症，在所有癌症类型中，其病死率排名第三。它是一种具有多种遗传和表观遗传畸变的多因素癌症。早期通过结肠镜检查进行筛查以及对分子机制的了解有助于降低结直肠癌的发生率和死亡率。例如，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）的抗体已被开发并广泛用于治疗CRC。进一步探索与结直肠癌有关的基因和信号通路将有助于以确定新的预后和治疗靶标。dyskerin假尿苷合酶1（DKC1）基因在先天性dyskeratosis中被突变，并编码进化上保守的RNA结合蛋白dyskerin。Dyskerin是端粒酶核糖核蛋白的一个组成部分，与三种高度保守的蛋白（NOP10，NHP2，GAR1）相关，dyskerin蛋白复合物还参与形成小的核仁核糖核蛋白（snoRNP）复合物，该复合物与H / ACA小核仁RNA结合。Dyskerin充当RNA引导的伪尿苷合酶，催化其靶RNA中的尿苷（U）核苷异构化为伪尿苷（Ψ）核苷。此外，最近的报道表明，DKC1在各种人类癌症中表达失调会改变癌细胞的生长或转移，并与患者的预后相关。在这项研究中，通过全基因组shRNA筛选将DKC1确定为结直肠癌中必不可少的得分最高基因。DKC1以依赖于其伪尿苷合酶活性的方式结合并稳定某些核糖体蛋白的mRNA，从而在体外和体内促进结直肠癌的进展。靶向DKC1的核糖体蛋白与HRAS相互作用并抑制HRAS，从而减弱了下游RAF / MEK / ERK途径。DKC1抑制剂吡唑呋林（PF）和MEK1 / 2抑制剂曲美替尼的组合可协同抑制结直肠癌的生长。此外，DKC1在结直肠癌中的较高表达与较差的预后相关，这表明DKC1是CRC的候选治疗靶标。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004344
